경피흡수 기구와 흡수 촉진 기술 뉴에스테틱

2010.03.02 13:11 피부미용사 Edit

  세포,세포막 및 피부지질


경피흡수 기구와 흡수 촉진 기술






배 상 설
아주의대 벤처메딕스/ EPIDERM


에스테틱이라는 공통 주제에 종사하는 우리가 가장 중요하게 다루어야 할 영원한 과제는 역시 피부임에 틀림없다. 피부를 둘러싸고 있는 지질막은 표면적으로는 단순히 내부 세포와 세포내 기관을 보호하고 있지만 생리학적 또는 미용학적 견지로부터 보면, 피부 전체 가운데 가장 중요한 역할과 기능을 하고 있다.

 

약물은 생체에 투여한 후, 그 물리화학적 및 생물학적 기구에 따라서 몸 안으로 이동하여 최종적으로 신체로부터 소실된다. 이 과정에서 생체중의 표적작용 부위에 약물 분자가 도달하고 상호작용을 함으로써 치료효과가 발생하게 된다.
그러나 한편으로는, 요구하지 않은 부위로 약물이 전달되어 부작용의 원인이 되는 경우도 있다. 의약품의 부작용을 가능한 한 억제하고 보다 유효하게 또, 환자의 부담을 경감하는 관점으로부터 Drug Delivery System (약물전달시스템/DDS)의 개념이 발생하였다.

이 약물전달시스템은 근년 들어 중요성이 더욱 인식되면서 제제학의 주요한 theme(주제)으로 되고 있다. 약물을 필요한 경우, 필요한 량, 필요한 부위에 필요한 시간 동안 지속적으로 전달, 공급하는 서방효과(TRS/time release system)의 발현이 DDS의 목적이다.
약물의 투여 형태로서는 소화관으로부터 흡수된 약물이 간장에서의 불활성화를 피하기 위하여 전신의 순환계를 관장하는 경로 즉, 점막이나 피부를 개입시키는 방법이 고안되고 있다. 해열 좌제, 흡입제, 설하정 등 점막 경로의 제제는 오래 전부터 이용되어 왔다. 최근에는 간편성이나 효력의 지속성이라는 관점 및 환부부근에 적용하여 부작용이 전신에 퍼지는 것을 억제한다는 이점으로부터 피부를 이용하는 경피흡수치료시스템 (TTS/transdermalt therapeautic system)이 개발되었다.
피부는 약물류 등의 물질을 잘 통과시키지 않는 방어층이기 때문에 여러 가지의 경피흡수촉진제의 개발이 시험되고 있으나 안전성이나 효력의 측면에서 아직 만족할 만한 결과는 얻어지지 않고 있다. 그 대신 화학물질을 이용하지 않고 이온토포레시스(iontophoresis)나 포노포레시스(phonophoresis), 엘렉트로포레션(electrophoression)등으로 불리어 지는 경피흡수를 높히는 시험이 최근 주목 받고 있다. 또 표적지향적성(targeting) 제제가 연구되고 있다. 의약품의 담체자신이 생체의 비항상성을 인지하여 자극을 가하면 약물을 방출하고, 정상으로 되돌리면 방출을 멈춘다는 것이다. 이것은 말하자면 인공지능을 지닌 제제로서 자극응답성체제 또는 인텔리젠트(intelligent)제제라고 불리우기도 하며, 미래의 약물전달시스템으로 확신되고 있다.

1. 경피흡수의 기수
피부는 표피, 지피 및 피하조직으로 되어있고 땀샘이나 모공이 표피로부터 진피까지를 관통하고 있다. 약물의 경피흡수는 대별하여 표피 최외층을 피복하고 있는 각질층 경로와 땀샘이나 모공과 같은 피부부속기 경로 나뉘어진다. 피부부속기관을 개입하는 경로는 약물투과에 대하여는 경피흡수가 유리하나 그 유효표면적은 피부 전체의 0.1% 정도로 매우 작기 때문에 특별한 경우를 제외하면 약물투과에 대한 피부부속기 경로의 기여도는 크지 않다. 각질층경로는 다시 각질세포를 개입하는 경로와 각질세포간 지질을 경유하는 경로로 분류된다. 각질 세포는 친수성 약물의 케라틴으로 채워져 있기 때문에 당연히 친수성 약물의 투과에 기여할 것이라고 생각된다. 한편 각질세포간에는 각질세포를 채우는 케라틴 보다는 상대적으로 친수성이 강하지 않은 세라마이드(ceramide)로 된 각질세포간지질이 존재하고 있다.
따라서 비교적 소수성이 강한 약물(친수성이 약한 약물)은 이 지질 부분을 개입하여 투과된다고 보아도 좋을 것이다.
동일한 화학구조의 약물을 함유하는 제제를 경구 투여한 경우 약물의 물리화학적 성질, 예를들면 결정형태에 따라 약효가 달라지는 현상이 있다. 외용제에 있어서도 마찬가지로 그 물리화학적 성질이 경피흡수에 영향을 미친다. 약물의 흡수 메카니즘의 개요를 그림에 나타내었다.
약물은 먼저 기제로부터 피부로 방출된다. 이 경우의 구동력은 농도가 높은 곳으로부터 낮은 곳으로의 확산이며, 약물의 피부 각질층 내로의 이행은 기제와 각질층에의 약물의 분배로서 취급된다. Higuchi등에 의하면, 각질층에 대한 친화성이 높을수록 또, 동일한 농도의 약물인 경우에는 기제에의 용해성이 나쁠수록 물질은 각질층에 이행하기 쉽고, 분배는 각질층 쪽으로 높아진다. 이때의 약물의 피부 중으로의 확산, 이행은 농도차이가 구동력으로 된다..
약물의 피부 중에서의 대사, 흡착, 체류가 문제로 된다. 이 대사, 흡착, 체류가 흡수속도에 관련한다. 그리고 마지막이 약물의 선관계로의 이행이다. 단순화한 계에서 어느 정도의 수용성을 지닌 물질의 정상상태에 있어서 흡수속도(R)은 다음식으로 표현될 수 있다.

 

R = P.C.D.S/I
P: 약물의 피부/기제간의 분배 계수
C: 기제안의 약물농도
D: 약물의 피부안으로의 확산성
S: 도포면적
I : 피부의 두께
P.C: a/K
a: 약물의 기제안에서의 활동도
K: 약물의 피부안에서의 활동도 계수


이들의 관계식으로부터 기제안의 약물 농도가 높을수록 흡수량은 많아지며, 기제에 용해하기 어려운 약물인 경우 용해도가 문제로 된다. 또, 약물의 피부안에서의 활동계수가 일정하면, 약물의 기제안에서의 활동도가 흡수성을 지배하게 된다. 따라서 경피흡수는 제제(기제,첨가물), 약물 및 피부와의 상호작용의 결과이며, 그 관계는 일반적으로 다음 그림과 같이 나타낼 수 있다.
한편, 에트테틱용 화장품도 외용제와의 유사성이 높아 배합되는 소량의 생리활성 물질이 보다 유효하게 기능을 발휘할 수 있는 제제설계가 필요하다. 그 방법으로서 다음과 같은 것을 들 수 있다.

① 기제중에의 약물의 용해성을 높힌다.
일반적으로는 약물은 기제중에 용해하고 가능하면 포화농도에 가까운 계가 요구된다. 기제중에 약물을 용해시키는 것이 곤란하면 서스펜젼(suspension)이나 에멜젼(emulsion)과 같은 분산계를 조제할 필요가 있다.
② 약물의 확산성을 높힌다.
생체막은 지질의 2분자층의 양측을 단백질층으로 피복한 샌드위치형 구조이기 때문에 상대적으로 지용성이 높은(비해리) 상태의 쪽이 경피흡수성이 좋고 기제의 pH도 중요한 인자가 된다. 감초산(β형)을 수성기제에 첨가하고 기제의 pH를 4~8까지 변화시켜 경피흡수량을 측정한 결과를 아래 그림에 나타었다. pH가 낮아 비해리형의 비율이 많이 존재할수록 흡수량이 높아지는 것이 판명된다.

③ 각질층을 수화시켜 연화시킨다.
각질층이 연화하면 약물의 투과량이 증대한다. 각질층을 수화하여 팽윤시키면 케라틴의 폴리펩타이드 chain을 이루는 수소결합이 파괴되어 세포 또는 세포사이가 형태적, 구조적으로 영향을 받는다.
④ 기제로부터 각질층에의 약물의 방출, 분배를 높힌다.
약물과 기제와의 친화성을 낮추어 기제중에서 약물이 포화농도에 가까운 상태로 존재하도록 한다. 이것은 약물이 기제중에, 기제에 저장되어 방출이 느려지게 되기 때문이다.

 

2. 이온토포레시스와 포노포레시스
이온토포레시스는 피부의 2지점에 +,-의 전극을 장착하고 하전한 약물을 전기영동의 원리로 이동시켜 흡수시키는 방법이다. 아래 그림에 나타내었듯이 이온성 약물에 전장을 가하면 약물이 능동적을 표피 안으로 수송되는 방법으로서 투과 경로는 땀샘 또는 모공이다. 원리적으로는 이온성 약물이 흡수촉진의 대상이 되나 전류가 흐르는 것에 따라 물의 흐름도 발생하기 때문에 비이온성 약물이나 분자량이 큰 약물도 피부투과성이 상승한다고 보고 되어 있다. 따라서 현재, 인슐린과 같은 단백질이나 펩타이드를 필요한 경우에 경피투여가 가능한 소형 의료장비의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 또 이온토포레시스 보다도 높은 전압을 극히 단시간내에 걸어줌으로써 표피세포의 구조변화를 야기시켜 약물을 전송하는 방법이 엘렉트로포레션으로서 고분자량의 펩타이드 등의 투과에 효과가 있다고 밝혀지고 있으나 세포막의 손상이라는 문제점도 간과하여서는 아니된다.

포노포레시스는 피부표면에 초음파를 조사시킴으로써 약물의 경피흡수를 촉진시키는 방법으로, 주파수 10~16Mhz의 초음파 처리에 의해 양호환 결과를 얻을 수 있다.
이온토포레시스와 포노포레시스는 경피흡수 촉진제와는 달리 외부의 에너지에 의해 투과성를 개선시키는 방법이기 때문에 필요시에만 약물을 흡수시키는 System도 용이하게 만들 수 있다고 생각된다. 또 경피흡수 촉진제와의 조합 사용에 의해 보다 강력한 흡수 촉진 효과도 기대할 수 있다.
이외에 인지질로 이루어진 담지(encapsulation)제제인 리포좀(liposome)과 포도당 6분자로 구성된 포접화합물인 β-싸이클로덱스트린 (β-cyclodextrin) 포접기술도 중요한 경피흡수 촉진과 서벙효과를 발휘하기 위한 제제화 기술의 하나이나 본 고에서는 지면상의 이유로 생략한다.
참고문헌: 화장품 hand book (日光 chemicals)

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